Ocena bezpieczeństwa i skuteczności stymulatora Sooma tDCS w leczeniu depresji

 

Opis stymulatora Sooma tDC

 Stymulator Sooma tDCS, którego producentem jest fińska firma Sooma Oy, wykorzystuje przezczaszkową stymulację prądem stałym (ang. transcranial direct current stimulation, tDCS), która jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu m.in. depresji dużej (ang. major depressive disorder, MDD). 

Rysunek 1. Stymulator Sooma tDCS i akcesoria

W Polsce terapia tDCS jest również znana pod nazwą mikropolaryzacji. Stymulator Sooma tDCS jest przeznaczony do nieinwazyjnej stymulacji mózgu. Urządzenie Sooma tDCS z elektrodami i czepkiem przedstawiono na Rysunku 1. Pozycje elektrod przedstawione na ilustracji są rzeczywistymi pozycjami elektrod stosowanych na ciele pacjenta w przypadku terapii depresji. Do stymulatora podłącza się dwie elektrody powierzchniowe, które montowane są w specjalnym czepku na głowie pacjenta. W elektrodach umieszcza się jednorazową wkładkę stymulacyjną ComfoPad (rys. 2), którą nasącza się roztworem soli fizjologicznej, aby zapewnić dobry kontakt elektrody ze skórą głowy. 

Rysunek 2. Elektrody do stymulacji tDCS z wkładkami ComfoPad.

W przypadku leczenia MDD, elektrodę dodatnią (anodę) umieszcza się nad grzbietowo-boczną korą przedczołową (ang. left dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) po stronie lewej, a elektrodę ujemną – nad DLPFC po stronie prawej, kierując się oznaczeniami kolorów na czepku (czerwony kolor – lewa, czarny kolor – prawa). Stymulator dostarcza prąd stały o niewielkim natężeniu 2 mA przez 30 minut w ciągu sesji zabiegowej. Zabieg ten powtarza się w każdy dzień powszedni, zwykle przez co najmniej 2–6 tygodni, w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. Następnie można przeprowadzać sesje podtrzymujące, np. jedną raz w tygodniu. 

Informacje podstawowe i mechanizm działania stymulacji tDCS

Zasady działania przezczaszkowej stymulacji prądem stałym (tDCS) zostały po raz pierwszy wprowadzone przez Walsha, Galvaniego i Voltę. Ostatnimi czasy Priori i wsp. [1], a następnie Nitsche i Paulus [2] rozpoczęli nowe badania w tym zakresie. W badaniach tych wykazano, że prądy o niewielkim natężeniu, płynące przez skórę głowy, mogą wywoływać dwukierunkowe, zależne od polaryzacji zmiany pobudliwości kory. Anodowa tDCS nasila aktywność kory pod elektrodą dodatnią (anodą), a katodowa tDCS (elektroda ujemna) ma działanie przeciwne [2] [4] [5]. Modulację pobudliwości neuronalnej można zaobserwować na podstawie zmiany szybkości pobudzeń [6] [4] i odpowiedzi na aferentne wejścia synaptyczne [7] [8]. Zmiana potencjałów błonowych nie jest jedynym czynnikiem, ponieważ tDCS modyfikuje również siłę kontaktów neuronalnych, a tym samym zmienia aktywność sieci neuronalnej, tj. indukuje długotrwałą plastyczność neuronów (zależną od aktywności receptora NMDA, jak w przypadku klasycznych LTP i LTD) [9] [10] [11] [12]. Efekty następcze mogą kumulować się w wyniku wielokrotnych sesji stymulacji, np. wykonywanych w kolejnych dniach lub wiele razy w ciągu dnia. tDCS nie inicjuje bezpośrednio pobudzenia neuronów, ale raczej moduluje neuronalny potencjał spoczynkowy, a tym samym pobudliwość neuronów i spontaniczną aktywność sieci [3]. Sprawia to, że tDCS jest terapią bezpieczniejszą w porównaniu z przezczaszkową stymulacją magnetyczną (ang. transcranial magnetic stimulation, TMS) i elektrowstrząsami (ang. electroconvulsive therapy, ECT), które bezpośrednio inicjują pobudzenia neuronów. Przeprowadzono badania dotyczące wielu klinicznych i nieklinicznych zastosowań tDCS, w tym, m.in., MDD, przewlekły ból, rehabilitację po udarze mózgu i poprawę funkcji poznawczych. 

tDCS w leczeniu MDD depresji dużej (ang. major depressive disorder, MDD).

Patofizjologia MDD jest złożona. Jedną z hipotez leżących u podstaw wielu badań dotyczących stymulacji mózgu jest występowanie patologicznej aberracji i braku równowagi w aktywności lewej i prawej kory przedczołowej, przy czym u pacjentów z MDD DLPFC po stronie lewej jest hipoaktywna, a DLPFC po stronie prawej jest hiperaktywna [13] [14]. W celu złagodzenia tej domniemanej nierównowagi pomiędzy dwiema półkulami mózgu wiele badań dotyczących stymulacji mózgu jest prowadzonych z zamiarem zwiększenia pobudliwości DLPFC po stronie lewej, przy jednoczesnym tłumieniu aktywności kory przedczołowej po stronie prawej [15] [13]. W przeprowadzonym niedawno badaniu dotyczącym obrazowania mózgu wykazano, że tDCS może powodować zależne od elektrod zmiany w regionalnej aktywności mózgu w korze przedczołowej [16]. Istnieje zatem uzasadnienie dla stosowania anodowej stymulacji DLPFC po stronie lewej i katodowej stymulacji DLPFC po stronie prawej w leczeniu MDD. W większości recenzowanych, randomizowanych i pozornie kontrolowanych badaniach klinicznych wykorzystywano ten sposób montażu elektrod. Większość urządzeń tDCS dostępnych na rynku, w tym Sooma tDCS, również wykorzystuje ten sam sposób umieszczania elektrod w leczeniu MDD.

W kontekście obecnego stanu wiedzy w zakresie leczenia MDD, tDCS staje się obiecującą terapią jako dodatek lub alternatywa dla leków przeciwdepresyjnych oraz rozwiązanie dla pacjentów, którzy nie mogą lub nie chcą korzystać z leczenia farmakologicznego. Leki przeciwdepresyjne drugiej generacji (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub serotoniny i noradrenaliny) są obecnie najczęściej stosowane i zalecane w wytycznych opartych na dowodach naukowych jako leczenie pierwszego etapu ostrej postaci MDD [17]. Ponadto nadal stosowane są starsze klasy leków przeciwdepresyjnych, takie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Niestety po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych, nawet po kilku cyklach prób z użyciem różnych klas leków, remisję uzyskuje ostatecznie tylko około 50–60% pacjentów z MDD [18]. Ponadto leki przeciwdepresyjne mają wiele działań niepożądanych, które skłaniają pewną grupę pacjentów do zgłoszenia się po leczenie niefarmakologiczne. Oprócz terapii wykorzystujących stymulację elektryczną, jako niefarmakologiczne podejście do leczenia MDD stosowane są m.in. terapie poznawczo-behawioralne. Niedawno pojawiła się nowa klasa leków przeciwdepresyjnych, ponieważ ketamina i esketamina zostały zarejestrowane do stosowania w leczeniu opornej na leczenie postaci MDD i zachowań samobójczych. W niedawnym badaniu, w którym analizowano dane dotyczące bezpieczeństwa w okresie po wprowadzeniu do obrotu, wykazano jednak szereg działań niepożądanych po zastosowaniu esketaminy. Zwłaszcza w porównaniu ze stosowanym często lekiem przeciwdepresyjnym, wenlafaksyną, myśli samobójcze i dotyczące samookaleczenia występowały 5–9 razy częściej w grupie leczonej esketaminą [19]. Ponadto zgłaszano działania niepożądane, takie jak dysocjacja, omamy i mania. Wyniki te wskazują na konieczność zachowania ostrożności również w przypadku leczenia esketaminą.

Można wywnioskować, że obecny stan wiedzy dotyczący terapii MDD jest nadal niezadowalający, a nowe metody są pożądane i mile widziane. Co ważne, pacjenci z MDD są grupą zdecydowanie niejednorodną, ponieważ charakteryzują się różnymi panelami objawów i prawdopodobnie wieloma różnymi mechanizmami przyczynowymi. U wielu pacjentów leki przeciwdepresyjne nie zapewniają odpowiedniego złagodzenia objawów lub też występują u nich  działania niepożądane i potrzebują innych opcji zapewniających skuteczne leczenie.

Leczenie MDD za pomocą urządzenia Sooma tDCS

Urządzenie Sooma tDCS jest przeznaczone do stosowania w leczeniu MDD u osób dorosłych. Docelowymi użytkownikami urządzenia są członkowie fachowego personelu medycznego i sami pacjenci. Urządzenie jest bezpieczne w użyciu i pozwala skutecznie leczyć MDD pod warunkiem stosowania zgodnie z instrukcją obsługi.

Protokół składa się z sesji zabiegowych wykonywanych w każdy dzień powszedni, zwykle przez 2–6 tygodni. Po tej ostrej fazie leczenia można zastosować opcjonalne sesje podtrzymujące, np. co tydzień lub co dwa tygodnie. Każda sesja trwa 30 minut. Natężenie prądu stymulacji wynosi 2 mA. Elektrody są umieszczane na grzbietowo-bocznej korze przedczołowej po stronie lewej i prawej (pozycje F3 i F4 w międzynarodowym systemie pozycjonowania 10–20 EEG). Protokół ten był z powodzeniem stosowany w wielu badaniach klinicznych, jak wyjaśniono poniżej. Stymulacje  z wykorzystaniem ww. protokołu wykorzystano do zebrania dużej liczby dowodów klinicznych dotyczących stosowania tDCS w leczeniu MDD. Parametry urządzenia i protokołu leczenia, takie jak natężenie, napięcie, rozmiar elektrody oraz czas i harmonogram aplikacji z badań, są równoważne z urządzeniem i protokołem Sooma tDCS. Pozwala to na wykorzystanie zebranych danych klinicznych do poparcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności urządzenia Sooma. Ocena bezpieczeństwa klinicznego opiera się na danych klinicznych zebranych w badaniach klinicznych dotyczących równoważnych urządzeń i protokołów oraz z danych z okresu po wprowadzeniu urządzenia Sooma tDCS do obrotu. W piśmiennictwie nie wspominano o żadnych znanych poważnych działaniach niepożądanych tDCS. Podczas klinicznego stosowania urządzenia Sooma tDCS nie odnotowano również żadnych poważnych działań niepożądanych.

W opublikowanej literaturze i danych z okresu po wprowadzeniu urządzenia Sooma tDCS do obrotu korzyści kliniczne oceniano na podstawie skal oceny depresji, takich jak Skala Oceny Montgomery Åsberg (ang. Montgomery Åsberg Rating Scale, MADRS), Skala Oceny Hamiltona (ang. Hamilton Rating Scale, HDRS) oraz Inwentarz Depresji Dużej (ang. Major Depression Inventory, MDI). Parametrami wyniku klinicznego są „odpowiedź”, definiowana jako spadek wyniku w skali depresji (przed w por. z po) o >50% oraz „remisja”, definiowana jako „brak objawów” i wyrażona jako niski wynik w skali depresji (np. <10 w przypadku MADRS).

Jako środek ostrożności ustanowiono następujące przeciwwskazania do stosowania urządzenia Sooma tDCS: wszczepione aktywne lub nieaktywne urządzenia lub metalowe przedmioty w okolicy głowy (z wyjątkiem implantów zębowych), stymulator serca lub ostra egzema bądź uszkodzona skóra w obszarze stymulacji.

Dowody kliniczne oceniające zastosowanie tDCS w leczeniu MDD

W celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności urządzenia przeprowadzono systematyczny przegląd opublikowanych w recenzowanej literaturze naukowej doniesień na temat stosowania tDCS w leczeniu MDD. Po pierwsze: zidentyfikowaliśmy przeprowadzone do tej pory randomizowane, pozornie kontrolowane badania kliniczne (ang. randomized, sham-controlled clinical trial, RCT:s). Po drugie: zidentyfikowaliśmy metaanalizy i przeglądy systematyczne. Po trzecie: wyszukaliśmy badania otwarte, aby zwiększyć liczbę rzeczywistych danych klinicznych pod kątem bezpieczeństwa i użyteczności terapii tDCS. Wyszukiwania w bazie danych PubMed były ograniczone do języka angielskiego. Uwzględniono tylko RCT:s, metaanalizy/przeglądy i badania otwarte. Następnie te badania zostały ocenione pod kątem ich ważności naukowej (odpowiednia grupa badana, randomizowane, pozornie kontrolowane, odpowiednie statystyki, wiarygodne wnioski na podstawie danych) i trafności do oceny działania i bezpieczeństwa urządzenia Sooma tDCS (używane urządzenie jest równoważne urządzeniu Sooma tDCS). Wyniki i ustalenia z artykułów wybranych jako dane kluczowe zostały następnie poddane analizie i podsumowane. Ponieważ liczba badań RCT i danych z okresu nadzoru po wprowadzeniu do obrotu wystarczająco wzrosła, badania otwarte zostały omówione tylko pokrótce, 21 artykułów spełniło kryteria włączenia do badania RCT i zostało wybranych do analizy (tabela 1). W badaniach tych uczestniczyło łącznie 1070 pacjentów, z których 501 osób zostało losowo przydzielonych do leczenia pozorowanego. 13 spośród wyszukanych artykułów kwalifikowało się do włączenia jako metaanalizy (tabela 2).

Przydatność każdego badania RCT oceniano pod względem porównywalności z urządzeniem Sooma tDCS. Dane uznawano za odpowiednie do analizy, jeśli zostały wygenerowane przy użyciu równoważnego urządzenia z równoważnym protokołem terapii tDCS i mocą urządzenia, jak w przypadku urządzenia Sooma tDCS stosowanego w leczeniu MDD. Uznaje się je za równoważne, gdy gęstość prądu (natężenie prądu stymulacji podzielone przez rozmiar elektrody) elektrody aktywnej wynosi 0,029–0,1 mA/cm2, czas trwania stymulacji wynosi 20–30 minut, a elektroda dodatnia jest umieszczona na DLPFC po stronie lewej (F3) (odpowiednio: 0,080 mA/cm2, 30 minut i F3 w przypadku urządzenia Sooma tDCS). Siedem badań przeprowadzono z użyciem dokładnie takich samych parametrów, jakie są stosowane z urządzeniem Sooma tDCS [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Większość opisywanych w badaniach terapii obejmowała pacjentów z MDD lub epizodem depresji dużej, jeśli pacjenci mieli chorobę afektywną dwubiegunową. Przeprowadzono jedno badanie z udziałem pacjentów z depresją po udarze mózgu [22] i jedno badanie z udziałem ciężarnych pacjentek [28].

Tabela 1. Charakterystyka badania i przydatność danych z badań RCT dotyczących leczenia depresji za pomocą tDCS W tych badaniach nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z interwencją tDCS. Pavlova i wsp. 2017 [38] porównywali skuteczność 20- i 30-minutowych sesji i stwierdzili, że 30-minutowa terapia jest znacznie bardziej skuteczna niż 20-minutowa, co sugeruje, że bardziej intensywne leczenie zapewnia większą skuteczność.

Spośród 24 zestawów danych w przypadku 14 wykazano, że aktywna tDCS ma lepsze działanie kliniczne u pacjentów z MDD niż leczenie pozorowane. W 10 zestawach danych nie znaleziono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami terapeutycznymi otrzymującymi leczenie aktywne i pozorowane lub też ich moc była niewystarczająca do określenia istotności. 

Vigod i wsp. opublikowali pierwsze badanie tDCS dotyczące depresji w okresie ciąży. Badanie to dało imponujące wyniki w przypadku aktywnej tDCS w porównaniu z leczeniem pozorowanym bez poważnych działań niepożądanych [28]. Innym interesującym odkryciem było stwierdzenie, że tDCS poprawia parametry jakości snu u pacjentów z rozpoznaniem MDD i bezsennością [26].

Przeanalizowane badania ujawniły niewielką tendencję w kierunku braku skuteczności klinicznej leczenia tDCS w połączeniu z terapiami kognitywnymi w porównaniu z pozorowaną tDCS [40] [21] [27].

Metaanaliza

Najnowszą metaanalizę badań RCT oceniających skuteczność tDCS wśród pacjentów z MDD podsumowano w tabeli 1. Te metaanalizy pozwoliły wysnuć wniosek, że aktywna tDCS jest bardziej skuteczna od pozorowanej i ma niewielki lub średni wpływ w populacji pacjentów z MDD. Przeglądy te podkreślają, że tDCS jest bezpieczną i dobrze tolerowaną opcją terapeutyczną. Ponadto w najnowszej metaanalizie autorstwa Fregni i wsp. zespół ekspertów w tej dziedzinie sformułował zalecenie poziomu A (zdecydowanie skuteczna) dotyczące tDCS jako terapii MDD [45].

Tabela 2. Najnowsza metaanaliza. 

Krótki przegląd otwartych badań dotyczących tDCS stosowanej w leczeniu MDD

Ferrucci i wsp. zastosowali tDCS w leczeniu 14 pacjentów z ciężką postacią MDD, stosując sesje na poziomie 2 mA dwa razy dziennie przez 5 dni (10 sesji) i wykazali spadek depresji o 32,1% w ciągu 5 tygodni [46].W innym badaniu z udziałem 32 pacjentów Ferrucci i wsp. zastosowali ten sam protokół tDCS i zaobserwowali podobną poprawę (27,7%) [47].W tym badaniu efekty wydawały się być bardziej widoczne u pacjentów z cięższą postacią depresji.W późniejszym czasie Brunoni i wsp. wykazali, że ten sam protokół był skuteczny u pacjentów z ChAD, przy poprawie na poziomie 45% w ciągu 5 tygodni [48].Dell’osso i wsp., którzy również wykorzystali ten sam protokół tDCS, stwierdzili poprawę o 31,3% 5 tygodni po rozpoczęciu leczenia u 23 pacjentów depresją z oporną na leczenie [49].We wszystkich wspomnianych powyżej badaniach zastosowano bifrontalną aplikację tDCS, z anodą umieszczoną nad F3 i katodą nad F4, podobnie jak w przypadku urządzenia Sooma stosowanego w leczeniu MDD. Teoretycznie może to być lepsza strategia, ponieważ niektóre badania sugerują, że u osób z MDD może występować asymetria kory przedczołowej (hiperaktywacja po stronie prawej i hipoaktywacja po stronie lewej kory przedczołowej), a zatem protokół ten może działać jednocześnie w obu obszarach [50]. 

Martin i wsp. wykonali stymulację czołowo-pozamózgową, tj. anodę umieścili nad F3, a katodę – w pozycji pozamózgowej (w tym przypadku na prawym ramieniu) u 11 pacjentów z MDD, uzyskując wynik pozytywny (poprawa o 43,8% po 4 tygodniach codziennej stymulacji w dni powszednie, łącznie 20 sesji) [51].I wreszcie: Rigonatti i wsp. przeprowadzili otwarte badanie kontrolne w podobnej populacji, porównując fluoksetynę w dawce 20 mg na dobę przez 6 tygodni z sesjami aktywnej tDCS przez 10 dni powszednich [52] (u pacjentów z badania autorstwa Boggio [31].Zaobserwowali oni podobną poprawę w zakresie depresji po 6 tygodniach, chociaż tDCS zapewniła lepszą poprawę niż fluoksetyna po 2 tygodniach.

Efekty stymulacji w badaniach otwartych (poprawa w zakresie 27–43%) są podobne do wyników obserwowanych w grupie otrzymującej aktywne leczenie w badaniach kontrolowanych. 

Wnioski dotyczące skuteczności

Skuteczność tDCS w leczeniu MDD wykazano w wielu badaniach i metaanalizach. Niejednorodność badań jest nadal duża, a wielkości próby w wielu z poszczególnych badań są stosunkowo niewielkie. Niemniej jednak łączne wyniki z poszczególnych badań uwzględnionych w metaanalizach wykazały, że aktywna tDCS konsekwentnie przewyższa pozorowaną tDCS zarówno pod względem poprawy wyniku w skali depresji, jak i dychotomicznych wskaźników odpowiedzi i remisji. 

Wszystkie metaanalizy wykazały ogólnie pozytywne wyniki przy niewielkiej lub średniej skali efektu, przy czym aktywna tDCS była bardziej korzystna od leczenia pozorowanego i zapewniała klinicznie znaczące wyniki (patrz podsumowanie w tabeli 2). Niedawna metaanaliza autorstwa Razza i wsp. [44] wykazała, że skala efektu w przypadku aktywnej tDCS w porównaniu z leczeniem pozorowanym w badaniach RCT była stabilna przez co najmniej 5 lat (Shiozawa i wsp.2014 g Hedge’a = 0,37 [0,04; 0,7] w porównaniu z Razza i wsp. 2020 g = 0,46 [0,22; 0,7]). Autorzy sugerują zatem, że przy obecnych parametrach stosowanych w badaniach RCT skuteczność tDCS została względnie ustalona. Ponadto w najnowszej metaanalizie autorstwa Fregni i wsp. zespół ekspertów w tej dziedzinie sformułował zalecenie poziomu A (zdecydowanie skuteczna) dotyczące tDCS jako terapii MDD [45].

Wykorzystanie w metaanalizie danych poszczególnych pacjentów umożliwia dokładniejsze oszacowanie skuteczności, a także analizę czynników predykcyjncyh odpowiedzi. Analiza czynników predykcyjnych odpowiedzi klinicznej wykazała, że wysoki stopień oporności na leczenie jest ujemnie związany z odpowiedzią na tDCS. To odkrycie jest ważne w kontekście doboru pacjentów, a także może wyjaśniać pewne negatywne wyniki z poszczególnych badań, w których populacje pacjentów charakteryzowały się bardzo wysoką opornością na leczenie. Wykazano również, że wystarczająco wysoka dawka tDCS (połączenie ilości prądu użytego podczas sesji oraz czasu trwania i liczby sesji) wiąże się z lepszymi wynikami klinicznymi i wydaje się, że paradygmaty leczenia obejmujące ponad 10 sesji stymulacji ułatwiają osiągnięcie wyższej skuteczności [53] [43]. Jest to również zgodne z wynikami przeprowadzonych wcześniej badań dotyczących nieinwazyjnych metod stymulacji mózgu, takich jak rTMS, w których stwierdzono, że kontynuacja leczenia przez kilka tygodni zamiast 5–10 dni wiąże się z poprawą skuteczności [54]. Co ważne, metaanalizy wskazują na skuteczność zbliżoną do rTMS i leków przeciwdepresyjnych.

Protokół leczenia z użyciem urządzenia Sooma tDCS wydaje się plasować na wyższym końcu często zgłaszanych intensywności leczenia (wymienionych w tabeli 3), co powinno ułatwiać osiągnięcie lepszej skuteczności leczenia. Co ważne, jak sugerują wcześniejsze badania kliniczne i nasze własne dane dotyczące leczenia z użyciem urządzenia Sooma tDCS, terapie tDCS okazały się być bardzo bezpieczne nawet w dłuższych i bardziej intensywnych paradygmatach. Pozwala to dążyć do zapewnienia wystarczająco długich sesji i serii terapii, które pozwolą osiągnąć optymalną skuteczność.

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa 

Profil bezpieczeństwa tDCS jest bardzo dobry we wszystkich badaniach. Stwierdzając bezpieczeństwo tDCS, nawiązujemy do braku poważnych działań niepożądanych w opisywanych badaniach klinicznych (poważne działanie niepożądane zdefiniowane zgodnie z art. 2(58) europejskiego rozporządzenia MDR). W żadnym z badań nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych ani poważnych działań niepożądanych związanych z tDCS. W pracy autorstwa Bikson i wsp., 2016, polegającej na przeglądzie bezpieczeństwa tDCS opartym na zbiorczych obserwacjach z badań z udziałem ludzi, nie stwierdzono żadnych poważnych działań niepożądanych w ocenie bezpieczeństwa tDCS porównywalnego z leczeniem Sooma w trakcie >10 000 sesji terapeutycznych [55]. Zgłoszono niewielkie reakcje niepożądane. Zmiany skórne wystąpiły w jednym badaniu przed zmianą na roztwór soli fizjologicznej w charakterze środka przewodzącego zamiast wody wodociągowej [34]. W metaanalizach wykazano brak różnic pomiędzy grupami otrzymującymi leczenie aktywne i pozorowane pod względem bezpieczeństwa i poziomu akceptacji [56] [57] [55].

W leczeniu MDD ważnym problemem dotyczącym bezpieczeństwa jest możliwość wystąpienia epizodu manii. Co ważne, w przypadku często stosowanych, najnowocześniejszych leków przeciwdepresyjnych, przejście do epizodu manii, czyli mania pojawiająca się w trakcie leczenia (ang. treatment-emergent mania, TEM), występuje stosunkowo często. TEM wykryto u ok. 6–8% pacjentów z jednobiegunową MDD leczonych lekami przeciwdepresyjnymi [58]. W niektórych omówionych tutaj badaniach dotyczących stosowania tDCS w leczeniu MDD odnotowano również przejście do manii, jednak wydaje się, że mania występująca w trakcie tDCS pojawia się znacznie rzadziej niż w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych, a ryzyko jej wystąpienia nie jest większe niż w przypadku leczenia pozorowanego [53]. Podsumowując, można oczekiwać, że TEM będzie występować na pewnym poziomie w leczeniu MDD i jest to ważny aspekt bezpieczeństwa, na który należy zwrócić uwagę. 

Brunoni i wsp. [48] dokonali systematycznego przeglądu działań niepożądanych i działań niepożądanych związanych z przezczaszkową stymulacją prądem stałym (tDCS) w 209 badaniach dotyczących wielu różnych wskazań klinicznych i nieklinicznych. Łącznie przeanalizowali oni 209 badań i zidentyfikowali najczęściej występujące działania niepożądane. Łagodne działania niepożądane, takie jak świąd i mrowienie, są dość częste (zgłaszane w 30–40% badań), podczas gdy ból głowy i pieczenie skóry były obserwowane rzadziej (zgłaszane w 10–15% badań). Działania niepożądane związane z podrażnieniem skóry można zminimalizować, stosując roztwór soli fizjologicznej jako środek przewodzący. Protokół leczenia Sooma wykorzystuje 0,9% roztwór soli fizjologicznej jako środek przewodzący. W badaniach na zwierzętach wykazano wreszcie, że gęstości prądu stosowane w badaniach z udziałem ludzi nie powodują uszkodzenia tkanki [59]. Progi gęstości prądu powodujące uszkodzenie tkanki są około sto razy większe niż stosowane w badaniach klinicznych z udziałem ludzi i przy użyciu parametrów zabiegu z użyciem urządzenia Sooma tDCS.

Rejestry i bazy danych dotyczące bezpieczeństwa w okresie po wprowadzeniu do obrotu

Bazy danych MAUDE, MHRA (brytyjska agencja ds. leków) i BfArM (niemiecka agencja ds. leków) zostały przeszukane pod kątem działań niepożądanych tDCS, ostrzeżeń i wycofań z obrotu oraz działań naprawczych, z użyciem terminów „tDCS” lub „przezczaszkowe” lub „stymulacja prądem stałym”. Nie znaleziono żadnych doniesień ani ostrzeżeń.

Podsumowanie

Ocenę danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia tDCS w MDD przeprowadzono na podstawie przedmiotowej literatury naukowej (badania oryginalne oraz kilka metaanaliz). Wiele dowodów potwierdza pogląd, że tDCS jest bezpiecznym i skutecznym sposobem leczenia MDD. Pozytywne wyniki w przypadku tDCS zaobserwowano we wszystkich metaanalizach oraz w największych badaniach kontrolowanych. Na skuteczność mogą mieć wpływ różne parametry, w tym poziom oporności na leczenie i dawka tDCS. Najnowsza metaanaliza zakończyła się sformułowaniem zalecenia tDCS poziomu A dotyczącego leczenia MDD.

Ponieważ liczba użytkowników i dane dotyczące terapii Sooma tDCS i innych metod leczenia tDCS stale rosną, mogą również wystąpić bardzo rzadkie, nieobserwowane dotąd działania niepożądane, a zatem bezpieczeństwo w przypadku szerszego stosowania będzie nadal monitorowane. Zgodnie z dostępnym piśmiennictwem i danymi z zabiegów przeprowadzonych za pomocą urządzenia Sooma tDCS™, tDCS jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Ponadto w ramach rozważań najnowocześniejszych metod leczenia MDD, urządzenie Sooma tDCS charakteryzuje się wyraźnie pozytywnym stosunkiem korzyści do ryzyka. Stosowane często leki przeciwdepresyjne mają kilka działań niepożądanych, które sprawiają, że ich stosowanie nie jest akceptowane przez znaczną grupę pacjentów z MDD. Oznacza to, że znaczna grupa pacjentów nie otrzymuje pomocy w leczeniu swoich objawów (pacjenci oporni na leczenie). Z drugiej zaś strony, ze względu na możliwe poważne działania niepożądane, zabiegi EW i TMS muszą być wykonywane w specjalistycznej klinice pod nadzorem ekspertów medycznych, co czyni je bardzo drogimi i niedostępnymi dla wszystkich potrzebujących chorych. W przypadku tDCS nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych, nawet kiedy terapia była stosowana samodzielnie w domu przez chorego, przy czym niezależnie od zgłoszonych drobnych działań niepożądanych, leczenie było dobrze tolerowane. Stwierdzono, że urządzenie Sooma tDCS można uznać za bezpieczną i skuteczną metodę leczenia MDD.

Opracowanie; Anne Panhelainen, PhD, Sooma Oy, 11.01.2021

  1. Piśmiennictwo

[1] A. Priori, A. Berardelli, S. Rona, N. Accornero, and M. Manfredi, “Polarization of the human motor cortex through the scalp,” Neuroreport, vol. 9, no. 10, pp. 2257–2260, Jul. 1998, doi: 10.1097/00001756-199807130-00020.

[2] M. A. Nitsche and W. Paulus, “Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation,” J. Physiol., vol. 527 Pt 3, pp. 633–639, Sep. 2000, doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.t01-1-00633.x.

[3] A. Priori, M. Hallett, and J. C. Rothwell, “Repetitive transcranial magnetic stimulation or transcranial direct current stimulation?,” Brain Stimulat., vol. 2, no. 4, pp. 241–245, Oct. 2009, doi: 10.1016/j.brs.2009.02.004.

[4] L. J. Bindman, O. C. Lippold, and J. W. Redfearn, “The action of brief polarizing currents on the cerebral cortex of the rat (1) during current flow and (2) in the production of long-lasting after-effects,” J. Physiol., vol. 172, pp. 369–382, Aug. 1964, doi: 10.1113/jphysiol.1964.sp007425.

[5] D. P. Purpura and J. G. Mcmurtry, “Intracellular activities and evoked potential changes during polarization of motor cortex,” J. Neurophysiol., vol. 28, pp. 166–185, Jan. 1965, doi: 10.1152/jn.1965.28.1.166.

[6] O. D. Creutzfeldt, G. H. Fromm, and H. Kapp, “Influence of transcortical d-c currents on cortical neuronal activity,” Exp. Neurol., vol. 5, pp. 436–452, Jun. 1962, doi: 10.1016/0014-4886(62)90056-0.

[7] M. Bikson et al., “Effects of uniform extracellular DC electric fields on excitability in rat hippocampal slices in vitro,” J. Physiol., vol. 557, no. Pt 1, pp. 175–190, May 2004, doi: 10.1113/jphysiol.2003.055772.

[8] M. A. Nitsche and W. Paulus, “Sustained excitability elevations induced by transcranial DC motor cortex stimulation in humans,” Neurology, vol. 57, no. 10, pp. 1899–1901, Nov. 2001, doi: 10.1212/wnl.57.10.1899.

[9] M. A. Nitsche et al., “Pharmacological modulation of cortical excitability shifts induced by transcranial direct current stimulation in humans,” J. Physiol., vol. 553, no. Pt 1, pp. 293–301, Nov. 2003, doi: 10.1113/jphysiol.2003.049916.

[10] D. Liebetanz, M. A. Nitsche, F. Tergau, and W. Paulus, “Pharmacological approach to the mechanisms of transcranial DC-stimulation-induced after-effects of human motor cortex excitability,” Brain J. Neurol., vol. 125, no. Pt 10, pp. 2238–2247, Oct. 2002, doi: 10.1093/brain/awf238.

[11] M. A. Nitsche et al., “Modulating parameters of excitability during and after transcranial direct current stimulation of the human motor cortex,” J. Physiol., vol. 568, no. Pt 1, pp. 291–303, Oct. 2005, doi: 10.1113/jphysiol.2005.092429.

[12] G. Ardolino, B. Bossi, S. Barbieri, and A. Priori, “Non-synaptic mechanisms underlie the after-effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain,” J. Physiol., vol. 568, no. Pt 2, pp. 653–663, Oct. 2005, doi: 10.1113/jphysiol.2005.088310.

[13] P. B. Fitzgerald, T. J. Oxley, A. R. Laird, J. Kulkarni, G. F. Egan, and Z. J. Daskalakis, “An analysis of functional neuroimaging studies of dorsolateral prefrontal cortical activity in depression,” Psychiatry Res., vol. 148, no. 1, pp. 33–45, Nov. 2006, doi: 10.1016/j.pscychresns.2006.04.006.

[14] S. Grimm et al., “Imbalance between left and right dorsolateral prefrontal cortex in major depression is linked to negative emotional judgment: an fMRI study in severe major depressive disorder,” Biol. Psychiatry, vol. 63, no. 4, pp. 369–376, Feb. 2008, doi: 10.1016/j.biopsych.2007.05.033.

[15] D. M. Blumberger et al., “A randomized double-blind sham-controlled comparison of unilateral and bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant major depression,” World J. Biol. Psychiatry Off. J. World Fed. Soc. Biol. Psychiatry, vol. 13, no. 6, pp. 423–435, Sep. 2012, doi: 10.3109/15622975.2011.579163.

[16] A. C. Merzagora et al., “Prefrontal hemodynamic changes produced by anodal direct current stimulation,” NeuroImage, vol. 49, no. 3, pp. 2304–2310, Feb. 2010, doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.10.044.

[17] A. Qaseem, M. J. Barry, D. Kansagara, and Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians, “Nonpharmacologic Versus Pharmacologic Treatment of Adult Patients With Major Depressive Disorder: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians,” Ann. Intern. Med., vol. 164, no. 5, pp. 350–359, Mar. 2016, doi: 10.7326/M15-2570.

[18] A. A. Nierenberg et al., “A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report,” Am. J. Psychiatry, vol. 163, no. 9, pp. 1519–1530; quiz 1665, Sep. 2006, doi: 10.1176/ajp.2006.163.9.1519.

[19] C. Gastaldon, E. Raschi, J. M. Kane, C. Barbui, and G. Schoretsanitis, “Post-Marketing Safety Concerns with Esketamine: A Disproportionality Analysis of Spontaneous Reports Submitted to the FDA Adverse Event Reporting System,” Psychother. Psychosom., vol. 90, no. 1, pp. 41–48, 2021, doi: 10.1159/000510703.

[20] A. R. Brunoni et al., “The sertraline vs. electrical current therapy for treating depression clinical study: results from a factorial, randomized, controlled trial,” JAMA Psychiatry, vol. 70, no. 4, pp. 383–391, Apr. 2013, doi: 10.1001/2013.jamapsychiatry.32.

[21] A. R. Brunoni et al., “Cognitive control therapy and transcranial direct current stimulation for depression: a randomized, double-blinded, controlled trial,” J. Affect. Disord., vol. 162, pp. 43–49, Jun. 2014, doi: 10.1016/j.jad.2014.03.026.

[22] L. C. L. Valiengo, A. C. Goulart, J. F. de Oliveira, I. M. Benseñor, P. A. Lotufo, and A. R. Brunoni, “Transcranial direct current stimulation for the treatment of post-stroke depression: results from a randomised, sham-controlled, double-blinded trial,” J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol. 88, no. 2, pp. 170–175, Feb. 2017, doi: 10.1136/jnnp-2016-314075.

[23] A. R. Brunoni et al., “Trial of Electrical Direct-Current Therapy versus Escitalopram for Depression,” N. Engl. J. Med., vol. 376, no. 26, pp. 2523–2533, Jun. 2017, doi: 10.1056/NEJMoa1612999.

[24] B. Sampaio-Junior et al., “Efficacy and Safety of Transcranial Direct Current Stimulation as an Add-on Treatment for Bipolar Depression: A Randomized Clinical Trial,” JAMA Psychiatry, vol. 75, no. 2, pp. 158–166, Feb. 2018, doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.4040.

[25] E. S. Welch et al., “Feasibility of Computerized Cognitive-Behavioral Therapy Combined With Bifrontal Transcranial Direct Current Stimulation for Treatment of Major Depression,” Neuromodulation J. Int. Neuromodulation Soc., vol. 22, no. 8, pp. 898–903, Dec. 2019, doi: 10.1111/ner.12807.

[26] Q. Zhou et al., “The effects of repeated transcranial direct current stimulation on sleep quality and depression symptoms in patients with major depression and insomnia,” Sleep Med., vol. 70, pp. 17–26, Jun. 2020, doi: 10.1016/j.sleep.2020.02.003.

[27] C. L. Nord et al., “Neural predictors of treatment response to brain stimulation and psychological therapy in depression: a double-blind randomized controlled trial,” Neuropsychopharmacol. Off. Publ. Am. Coll. Neuropsychopharmacol., vol. 44, no. 9, pp. 1613–1622, Aug. 2019, doi: 10.1038/s41386-019-0401-0.

[28] S. N. Vigod et al., “Transcranial direct current stimulation (tDCS) for depression in pregnancy: A pilot randomized controlled trial,” Brain Stimulat., vol. 12, no. 6, pp. 1475–1483, Dec. 2019, doi: 10.1016/j.brs.2019.06.019.

[29] E. Sharafi, A. Taghva, M. Arbabi, A. Dadarkhah, and J. Ghaderi, “Transcranial Direct Current Stimulation for Treatment-Resistant Major Depression: A Double-Blind Randomized Sham-Controlled Trial,” Clin. EEG Neurosci., vol. 50, no. 6, pp. 375–382, Nov. 2019, doi: 10.1177/1550059419863209.

[30] F. Fregni, P. S. Boggio, M. A. Nitsche, M. A. Marcolin, S. P. Rigonatti, and A. Pascual-Leone, “Treatment of major depression with transcranial direct current stimulation,” Bipolar Disord., vol. 8, no. 2, pp. 203–204, Apr. 2006, doi: 10.1111/j.1399-5618.2006.00291.x.

[31] P. S. Boggio et al., “A randomized, double-blind clinical trial on the efficacy of cortical direct current stimulation for the treatment of major depression,” Int. J. Neuropsychopharmacol., vol. 11, no. 2, pp. 249–254, Mar. 2008, doi: 10.1017/S1461145707007833.

[32] C. K. Loo et al., “A double-blind, sham-controlled trial of transcranial direct current stimulation for the treatment of depression,” Int. J. Neuropsychopharmacol., vol. 13, no. 1, pp. 61–69, Feb. 2010, doi: 10.1017/S1461145709990411.

[33] C. K. Loo, A. Alonzo, D. Martin, P. B. Mitchell, V. Galvez, and P. Sachdev, “Transcranial direct current stimulation for depression: 3-week, randomised, sham-controlled trial,” Br. J. Psychiatry J. Ment. Sci., vol. 200, no. 1, pp. 52–59, Jan. 2012, doi: 10.1192/bjp.bp.111.097634.

[34] U. Palm et al., “Transcranial direct current stimulation in treatment resistant depression: a randomized double-blind, placebo-controlled study,” Brain Stimulat., vol. 5, no. 3, pp. 242–251, Jul. 2012, doi: 10.1016/j.brs.2011.08.005.

[35] D. M. Blumberger, L. C. Tran, P. B. Fitzgerald, K. E. Hoy, and Z. J. Daskalakis, “A randomized double-blind sham-controlled study of transcranial direct current stimulation for treatment-resistant major depression,” Front. Psychiatry, vol. 3, p. 74, 2012, doi: 10.3389/fpsyt.2012.00074.

[36] D. Bennabi et al., “Pilot study of feasibility of the effect of treatment with tDCS in patients suffering from treatment-resistant depression treated with escitalopram,” Clin. Neurophysiol. Off. J. Int. Fed. Clin. Neurophysiol., vol. 126, no. 6, pp. 1185–1189, Jun. 2015, doi: 10.1016/j.clinph.2014.09.026.

[37] M. A. Salehinejad, E. Ghanavai, R. Rostami, and V. Nejati, “Cognitive control dysfunction in emotion dysregulation and psychopathology of major depression (MD): Evidence from transcranial brain stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC),” J. Affect. Disord., vol. 210, pp. 241–248, Mar. 2017, doi: 10.1016/j.jad.2016.12.036.

[38] E. L. Pavlova et al., “Transcranial direct current stimulation of 20- and 30-minutes combined with sertraline for the treatment of depression,” Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, vol. 82, pp. 31–38, Mar. 2018, doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.12.004.

[39] C. K. Loo et al., “International randomized-controlled trial of transcranial Direct Current Stimulation in depression,” Brain Stimulat., vol. 11, no. 1, pp. 125–133, Feb. 2018, doi: 10.1016/j.brs.2017.10.011.

[40] R. A. Segrave, S. Arnold, K. Hoy, and P. B. Fitzgerald, “Concurrent cognitive control training augments the antidepressant efficacy of tDCS: a pilot study,” Brain Stimulat., vol. 7, no. 2, pp. 325–331, Apr. 2014, doi: 10.1016/j.brs.2013.12.008.

[41] J. Mutz, V. Vipulananthan, B. Carter, R. Hurlemann, C. H. Y. Fu, and A. H. Young, “Comparative efficacy and acceptability of non-surgical brain stimulation for the acute treatment of major depressive episodes in adults: systematic review and network meta-analysis,” BMJ, vol. 364, p. l1079, Mar. 2019, doi: 10.1136/bmj.l1079.

[42] Y. Wang, “Transcranial direct current stimulation for the treatment of major depressive disorder: A meta-analysis of randomized controlled trials,” Psychiatry Res., vol. 276, pp. 186–190, Jun. 2019, doi: 10.1016/j.psychres.2019.05.012.

[43] A. H. Moffa et al., “Efficacy and acceptability of transcranial direct current stimulation (tDCS) for major depressive disorder: An individual patient data meta-analysis,” Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, vol. 99, p. 109836, Apr. 2020, doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109836.

[44] L. B. Razza et al., “A systematic review and meta-analysis on the effects of transcranial direct current stimulation in depressive episodes,” Depress. Anxiety, vol. 37, no. 7, pp. 594–608, Jul. 2020, doi: 10.1002/da.23004.

[45] F. Fregni et al., “Evidence-Based Guidelines and Secondary Meta-Analysis for the Use of Transcranial Direct Current Stimulation in Neurological and Psychiatric Disorders,” Int. J. Neuropsychopharmacol., vol. 24, no. 4, pp. 256–313, Apr. 2021, doi: 10.1093/ijnp/pyaa051.

[46] R. Ferrucci et al., “Transcranial direct current stimulation in severe, drug-resistant major depression,” J. Affect. Disord., vol. 118, no. 1–3, pp. 215–219, Nov. 2009, doi: 10.1016/j.jad.2009.02.015.

[47] R. Ferrucci et al., “Comparative benefits of Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) treatment in patients with mild/moderate vs. severe depression,” Clin. Neuropsychiatry, vol. 6, no. 6, pp. 246–251, Sep. 2009.

[48] A. R. Brunoni et al., “Transcranial direct current stimulation (tDCS) in unipolar vs. bipolar depressive disorder,” Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, vol. 35, no. 1, pp. 96–101, Jan. 2011, doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.09.010.

[49] B. Dell’Osso et al., “Transcranial direct current stimulation for the outpatient treatment of poor-responder depressed patients,” Eur. Psychiatry J. Assoc. Eur. Psychiatr., vol. 27, no. 7, pp. 513–517, Oct. 2012, doi: 10.1016/j.eurpsy.2011.02.008.

[50] M. Koenigs and J. Grafman, “The functional neuroanatomy of depression: distinct roles for ventromedial and dorsolateral prefrontal cortex,” Behav. Brain Res., vol. 201, no. 2, pp. 239–243, Aug. 2009, doi: 10.1016/j.bbr.2009.03.004.

[51] D. M. Martin, A. Alonzo, P. B. Mitchell, P. Sachdev, V. Gálvez, and C. K. Loo, “Fronto-extracephalic transcranial direct current stimulation as a treatment for major depression: an open-label pilot study,” J. Affect. Disord., vol. 134, no. 1–3, pp. 459–463, Nov. 2011, doi: 10.1016/j.jad.2011.05.018.

[52] S. P. Rigonatti et al., “Transcranial direct stimulation and fluoxetine for the treatment of depression,” Eur. Psychiatry J. Assoc. Eur. Psychiatr., vol. 23, no. 1, pp. 74–76, Jan. 2008, doi: 10.1016/j.eurpsy.2007.09.006.

[53] A. R. Brunoni et al., “Transcranial direct current stimulation for acute major depressive episodes: meta-analysis of individual patient data,” Br. J. Psychiatry J. Ment. Sci., vol. 208, no. 6, pp. 522–531, Jun. 2016, doi: 10.1192/bjp.bp.115.164715.

[54] J.-P. Lefaucheur et al., “Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS),” Clin. Neurophysiol. Off. J. Int. Fed. Clin. Neurophysiol., vol. 125, no. 11, pp. 2150–2206, Nov. 2014, doi: 10.1016/j.clinph.2014.05.021.

[55] M. Bikson et al., “Safety of Transcranial Direct Current Stimulation: Evidence Based Update 2016,” Brain Stimulat., vol. 9, no. 5, pp. 641–661, Oct. 2016, doi: 10.1016/j.brs.2016.06.004.

[56] P. Shiozawa et al., “Transcranial direct current stimulation for major depression: an updated systematic review and meta-analysis,” Int. J. Neuropsychopharmacol., vol. 17, no. 9, pp. 1443–1452, Sep. 2014, doi: 10.1017/S1461145714000418.

[57] D. Meron, N. Hedger, M. Garner, and D. S. Baldwin, “Transcranial direct current stimulation (tDCS) in the treatment of depression: Systematic review and meta-analysis of efficacy and tolerability,” Neurosci. Biobehav. Rev., vol. 57, pp. 46–62, Oct. 2015, doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.07.012.

[58] R. J. Baldessarini et al., “Antidepressant-associated mood-switching and transition from unipolar major depression to bipolar disorder: a review,” J. Affect. Disord., vol. 148, no. 1, pp. 129–135, May 2013, doi: 10.1016/j.jad.2012.10.033.

[59] D. Liebetanz, R. Koch, S. Mayenfels, F. König, W. Paulus, and M. A. Nitsche, “Safety limits of cathodal transcranial direct current stimulation in rats,” Clin. Neurophysiol. Off. J. Int. Fed. Clin. Neurophysiol., vol. 120, no. 6, pp. 1161–1167, Jun. 2009, doi: 10.1016/j.clinph.2009.01.022.

[60] G. Duru and B. Fantino, “The clinical relevance of changes in the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale using the minimum clinically important difference approach,” Curr. Med. Res. Opin., vol. 24, no. 5, pp. 1329–1335, May 2008, doi: 10.1185/030079908×291958.

Wyłączny dystrybutor stymulatorów Sooma tDCS w Polsce Akademia Biofeedback EEG